Ο ρόλος της γενετικής προδιάθεσης (BRCA, Lynch) στον γυναικολογικό και μαστικό καρκίνο

Η επιστήμη της ογκολογίας έχει περάσει σε μια νέα εποχή: αυτή της εξατομικευμένης ιατρικής. Στο κέντρο αυτής της μεταμόρφωσης βρίσκεται η γενετική προδιάθεση, με τις μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 και BRCA2, αλλά και το σύνδρομο Lynch, να αποτελούν βασικούς δείκτες κινδύνου για καρκίνους του μαστού, των ωοθηκών, της μήτρας και του παχέος εντέρου.

Η έγκαιρη ανίχνευση τέτοιων γονιδιακών μεταλλάξεων όχι μόνο μεταβάλλει ριζικά τη στρατηγική πρόληψης, αλλά και καθοδηγεί τη θεραπευτική απόφαση, από την επιλογή ριζικών ή προφυλακτικών χειρουργείων έως τη χρήση στοχευμένων φαρμάκων όπως οι PARP inhibitors.

Τι είναι τα BRCA1 και BRCA2;

Πρόκειται για γονίδια υπεύθυνα για την αποκατάσταση του DNA. Όταν φέρουν παθογόνες μεταλλάξεις, η ικανότητα του κυττάρου να επιδιορθώσει βλάβες μειώνεται, αυξάνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

• Οι γυναίκες με μετάλλαξη BRCA1 διατρέχουν έως και 65% κίνδυνο για καρκίνο του μαστού και έως 40% για καρκίνο των ωοθηκών.
• Αντίστοιχα, για τις BRCA2 μεταλλάξεις, οι αντίστοιχοι κίνδυνοι εκτιμώνται σε περίπου ~45% και ~15%.

Η παρουσία της μετάλλαξης δεν συνεπάγεται την αυτόματη εμφάνιση καρκίνου. Ωστόσο, αποτελεί ισχυρό δείκτη κινδύνου και επιβάλλει πιο εντατική παρακολούθηση και εξατομικευμένα μέτρα πρόληψης.

Το σύνδρομο Lynch και ο καρκίνος ενδομητρίου

Το σύνδρομο Lynch (κληρονομικός μη πολυποδιακός καρκίνος του παχέος εντέρου - HNPCC) σχετίζεται με μεταλλάξεις σε γονίδια που επιδιορθώνουν λάθη του DNA κατά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).

  Αν και παραδοσιακά συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του παχέος εντέρου, στις γυναίκες συνοδεύεται συχνά και από:

• Καρκίνο ενδομητρίου, με κίνδυνο εμφάνισης έως και 60% καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής,
• Καρκίνο των ωοθηκών, με ποσοστά περί το 10 - 12%,
• Καθώς και άλλες μορφές κακοήθειας όπως του ουροποιητικού, του στομάχου και του λεπτού εντέρου.

Η σημασία του συνδρόμου Lynch στη γυναικολογία είναι κρίσιμη, καθώς πρόκειται για ένα από τα συχνότερα αίτια κληρονομικού καρκίνου ενδομητρίου, και η έγκαιρη διάγνωση μπορεί να επιτρέψει την εφαρμογή προληπτικών στρατηγικών με υψηλό όφελος για την ασθενή.

Ποιοι πρέπει να υποβάλλονται σε γονιδιακό γενετικό έλεγχο;

Ο γονιδιακός έλεγχος για μεταλλάξεις BRCA1/2 ή για σύνδρομο Lynch δεν συστήνεται καθολικά στον πληθυσμό, αλλά εφαρμόζεται στοχευμένα, με βάση κλινικά και οικογενειακά κριτήρια. Η επιλογή των κατάλληλων υποψηφίων βασίζεται στη στατιστικά τεκμηριωμένη πιθανότητα κληρονομικής προδιάθεσης.

Γενετικός έλεγχος ενδείκνυται σε περιπτώσεις:

• Καρκίνου μαστού σε ηλικία μικρότερη των 50 ετών ή ωοθηκών,
• Οικογενειακού ιστορικού με πολλαπλά περιστατικά γυναικολογικού καρκίνου σε συγγενείς πρώτου βαθμού,
• Triple-negative καρκίνου μαστού (δηλ. αρνητικός σε οιστρογόνα, προγεστερόνη και HER2),
• Εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε άνδρα συγγενή,
• Καρκίνου του ενδομητρίου ή του παχέος εντέρου σε νεαρή ηλικία, ιδιαίτερα με ιστορικό Lynch.

Η εξέταση πραγματοποιείται μέσω αιμοληψίας ή λήψης σιέλου και περιλαμβάνει την ανάλυση επιλεγμένων γονιδίων σε ειδικά panels γενετικών δεικτών. Η ερμηνεία των αποτελεσμάτων απαιτεί διεπιστημονική προσέγγιση και γίνεται πάντα υπό την καθοδήγηση εξειδικευμένου ιατρού και γενετιστή.

Προφυλακτικές και στοχευμένες θεραπευτικές επιλογές

Η ανίχνευση παθογόνων μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA ή στο σύνδρομο Lynch δεν αποτελεί μόνο διαγνωστικό εύρημα, αλλά καθοδηγεί δυναμικά τη θεραπευτική στρατηγική. Η διαχείριση κάθε περίπτωσης εξατομικεύεται με βάση το ιστορικό, την ηλικία, την τεκνοποίηση, και την επιθυμία της ασθενούς.

Προληπτικές χειρουργικές επεμβάσεις:

Υποδόρια μαστεκτομή με ή χωρίς άμεση αποκατάσταση: Συνιστάται σε γυναίκες με θετική BRCA μετάλλαξη, μειώνοντας τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού έως και κατά 90%.`

Ο όρος «υποδόρια μαστεκτομή με ή χωρίς άμεση αποκατάσταση» αναφέρεται σε μια προφυλακτική ή θεραπευτική χειρουργική επέμβαση κατά την οποία:

• αφαιρείται ο μαζικός αδένας (το παρέγχυμα του μαστού),
• διατηρείται το δέρμα του μαστού και στις περισσότερες περιπτώσεις η θηλή και η θηλαία άλω (skin- και nipple-sparing mastectomy),
• και επιλέγεται είτε να γίνει ταυτόχρονη αποκατάσταση με ένθεμα ή αυτόλογο ιστό είτε να προγραμματιστεί αποκατάσταση σε δεύτερο χρόνο.

Ειδικά σε φορείς BRCA+ με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου μαστού, η υποδόρια μαστεκτομή:

• μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου έως και 90 - 95%,
• πραγματοποιείται εξαιρετικά ασφαλώς με τη σύγχρονη τεχνική,
• επιτρέπει αισθητικά άρτιο αποτέλεσμα όταν εκτελείται από ομάδα εξειδικευμένων γυναικολόγων - ογκολόγων και πλαστικών χειρουργών.

Αμφοτερόπλευρη σαλπιγγο-ωοθηκεκτομή: Προτείνεται στην εμμηνόπαυση ή υπό προϋποθέσεις μετά την ολοκλήρωση της τεκνοποίησης, καθώς μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο καρκίνου ωοθηκών.

Η αφαίρεση των σαλπίγγων και των ωοθηκών και από τις δύο πλευρές αποτελεί την πλέον αποτελεσματική προφυλακτική επέμβαση για γυναίκες με θετική μετάλλαξη BRCA. Συνιστάται μετά την ολοκλήρωση της τεκνοποίησης, συνήθως μεταξύ 35 και 40 ετών, καθώς:

• μειώνει κατά 80–90% τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου των ωοθηκών,
• συμβάλλει στη μείωση του κινδύνου καρκίνου του ενδομητρίου, ειδικά σε περιπτώσεις συνδρόμου Lynch,
• και, σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα, ενδέχεται να μειώνει και τον κίνδυνο καρκίνου μαστού σε BRCA1 φορείς.

Η επέμβαση πραγματοποιείται λαπαροσκοπικά ή ρομποτικά, με ελάχιστο τραυματισμό και ταχεία ανάρρωση. Η επιλογή του χρόνου εκτέλεσης γίνεται εξατομικευμένα, βάσει ηλικίας, επιθυμίας για τεκνοποίηση και συνολικού κινδύνου.

Ολική υστερεκτομή, ειδικά σε γυναίκες με σύνδρομο Lynch, ενδείκνυται προληπτικά μετά την ολοκλήρωση της τεκνοποίησης.

Σε γυναίκες με σύνδρομο Lynch, η προφυλακτική αφαίρεση της μήτρας (ολική υστερεκτομή) αποτελεί καθιερωμένη στρατηγική πρόληψης, λόγω του υψηλού κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου ενδομητρίου, που μπορεί να φτάσει έως και 60% στη διάρκεια ζωής. Η επέμβαση συνιστάται μετά την εμμηνόπαυση ή νωρίτερα σε γυναίκες με πλήρη τεκνοποίηση, ιδιαίτερα όταν:

• υπάρχει ισχυρό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου ενδομητρίου ή ωοθηκών,
• έχουν ανιχνευθεί παθολογικές βλάβες ενδομητρίου σε ενδομητρικές βιοψίες,
• ή συνυπάρχουν άλλοι παράγοντες αυξημένου κινδύνου.

Η υστερεκτομή μπορεί να συνοδεύεται και από διμερή σαλπιγγο-ωοθηκεκτομή, προσφέροντας ολοκληρωμένη πρόληψη από τις γυναικολογικές κακοήθειες που σχετίζονται με το σύνδρομο. Η επέμβαση πραγματοποιείται με ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές (λαπαροσκοπικά ή ρομποτικά), με στόχο τη μέγιστη ασφάλεια, ταχύτερη ανάρρωση και διατήρηση της λειτουργικότητας της πυέλου.

Στοχευμένες συστηματικές θεραπείες:

1. Στοχευμένη θεραπεία με PARP αναστολείς σε BRCA+ ασθενείς

Σε γυναίκες με καρκίνο μαστού ή ωοθηκών και επιβεβαιωμένη μετάλλαξη στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2, η χρήση PARP αναστολέων (όπως π.χ olaparib και niraparib) έχει επιφέρει σημαντική πρόοδο στη θεραπευτική στρατηγική.

Οι PARP αναστολείς:

• παρεμποδίζουν την επιδιόρθωση βλαβών του DNA στα καρκινικά κύτταρα,
• αξιοποιούν τη βλάβη που ήδη προκαλεί η BRCA μετάλλαξη,
• οδηγούν τα καρκινικά κύτταρα σε κυτταρικό θάνατο μέσω της λεγόμενης συνθετικής θνησιμότητας (synthetic lethality).

Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι παρατείνουν την επιβίωση χωρίς νόσο (progression-free survival), μειώνουν τον κίνδυνο υποτροπής και σε ορισμένες περιπτώσεις, αποφεύγουν ή καθυστερούν τη χημειοθεραπεία. Η επιλογή αυτής της θεραπείας βασίζεται στην εξατομικευμένη ανάλυση του γονιδιακού προφίλ της ασθενούς, και συνήθως ενδείκνυται μετά από χειρουργική ή χημειοθεραπευτική παρέμβαση, σε πρώιμα ή υποτροπιάζοντα στάδια της νόσου.

2. Ανοσοθεραπεία σε ασθενείς με σύνδρομο Lynch και MSI-high όγκους

Σε γυναίκες με σύνδρομο Lynch και κακοήθειες που εμφανίζουν μικροδορυφορική αστάθεια υψηλού βαθμού (MSI-high) ή ανεπάρκεια επιδιόρθωσης του DNA (dMMR), η ανοσοθεραπεία με αναστολείς του PD-1 (π.χ. pembrolizumab) έχει δείξει υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης, ακόμη και σε μεταστατικά στάδια.

Οι όγκοι αυτοί διαθέτουν υψηλό μεταλλακτικό φορτίο και παράγουν μεγάλο αριθμό νεοαντιγόνων, καθιστώντας τους ιδιαίτερα ευάλωτους στην ανοσολογική απάντηση.

Η χορήγηση αναστολέων του ανοσολογικού σημείου ελέγχου PD-1, όπως το pembrolizumab, έχει αποδειχθεί:

• ιδιαίτερα αποτελεσματική σε μεταστατικά στάδια καρκίνου ενδομητρίου και παχέος εντέρου,
• με παρατεταμένες ανταποκρίσεις, ακόμα και σε περιπτώσεις ανθεκτικές σε χημειοθεραπεία,
• και με καλύτερο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε σχέση με τις κλασικές συστηματικές θεραπείες.

Η ένδειξη για ανοσοθεραπεία βασίζεται στην μοριακή χαρακτηριστική του όγκου (MSI-H ή dMMR) και όχι μόνο στο ιστορικό του συνδρόμου, γεγονός που καθιστά τον γενετικό και μοριακό έλεγχο απαραίτητο εργαλείο εξατομικευμένης ιατρικής.

Η επιλογή της κατάλληλης στρατηγικής αποτελεί απόφαση που λαμβάνεται στο πλαίσιο ογκολογικού συμβουλίου, με τη συμμετοχή εξειδικευμένου γυναικολόγου-ογκολόγου, γενετιστή και, όταν απαιτείται, χειρουργού αποκατάστασης.

Ο ρόλος του εξειδικευμένου γυναικολόγου-ογκολόγου

Η διαχείριση μιας γονιδιακής προδιάθεσης για καρκίνο (BRCA+, σύνδρομο Lynch) δεν εξαντλείται στη γενετική διάγνωση. Πρόκειται για μια σύνθετη και πολυεπίπεδη διαδικασία που απαιτεί εξειδικευμένη γνώση, εμπειρία και διεπιστημονική συνεργασία.

Η συμβολή του γυναικολόγου-ογκολόγου είναι καθοριστική στα εξής πεδία:

• Ορθή ερμηνεία των γενετικών δεδομένων, ώστε να διαχωρίζονται οι παθογόνες μεταλλάξεις από τις παραλλαγές αγνώστου σημασίας (VUS).
• Σχεδιασμός και εκτέλεση προφυλακτικών και ριζικών επεμβάσεων, με ελαχιστοποίηση του λειτουργικού κόστους και βέλτιστη ογκολογική ασφάλεια.
• Συνεργασία με γενετιστές, ψυχολόγους και εξειδικευμένα συμβούλια, για ολιστική και εξατομικευμένη προσέγγιση κάθε ασθενούς.

Εφαρμογή προηγμένων χειρουργικών τεχνικών, όπως:

• nerve-sparing ριζικές υστερεκτομές
• sentinel node detection με ICG,
• εξελιγμένες PMMR τεχνικές σε καρκίνο ενδομητρίου

Ο Δρ. Γεώργιος Γήτας, Διευθυντής της Γυναικολογικής Κλινικής Ογκολογίας και Ρομποτικής Χειρουργικής του Ιατρικού Διαβαλκανικού Θεσσαλονίκης, διαθέτει πολυετή εμπειρία στη χειρουργική και θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με γονιδιακές μεταλλάξεις όπως BRCA1/2 και σύνδρομο Lynch, έχοντας διαχειριστεί μεγάλο αριθμό σύνθετων περιστατικών σε κορυφαία πανεπιστημιακά κέντρα της Ευρώπης.

Πέρα από την τεχνική αρτιότητα, η προσέγγιση του Δρ. Γήτα βασίζεται στον απόλυτο σεβασμό στη γυναικεία ταυτότητα, τη σεξουαλικότητα και τη γονιμότητα, προσφέροντας ιατρικές λύσεις που συνδυάζουν τη ριζικότητα με την ποιότητα ζωής, σε κάθε στάδιο της διαδρομής.