Καρκίνος ενδομητρίου
Επίπτωση και κλινική εκδήλωση της νόσου
Ο καρκίνος του ενδομητρίου της μήτρας είναι ο συχνότερος γυναικολογικός καρκίνος της πυέλου στις αναπτυγμένες χώρες.
Περισσότερες από 380.000 νέα περιστατικά αναφέρονται κάθε χρόνο παγκοσμίως. Ο κύριος παράγοντας στην παθογένεια αυτού του καρκίνου, είναι ο παρατεταμένος υπεροιστρογονισμός, ο οποίος μπορεί να προκληθεί από την πρώιμη εμμηναρχή, την καθυστερημένη εμμηνόπαυση, την ατοκία, την παχυσαρκία ή την ορμονοθεραπεία.
Εξαιτίας της αυξανόμενης ηλικίας του πληθυσμού και της αύξησης του επιπολασμού των μεταβολικών συνδρόμων και της παχυσαρκίας, αναμένουμε αύξηση της συχνότητας αυτής της νόσου. Καθώς τα κλινικά συμπτώματα (μητρορραγία) εμφανίζονται συνήθως αρκετά νωρίς, η πλειονότητα των ασθενών (71%) διαγιγνώσκονται σε πρώιμο στάδιο. Τα ποσοστά συνολικής επιβίωσης είναι υψηλά στο στάδιο Ι της νόσου: πάνω από το 90% των ασθενών είναι απαλλαγμένοι από τη νόσο πέντε έτη μετά τη χειρουργική επέμβαση.
Θεραπεία
Ο κύριος πυλώνας της θεραπείας, για τον καρκίνο αυτό, είναι η χειρουργική επέμβαση. Η ολική υστερεκτομή με ή χωρίς αμφοτερόπλευρη σαλπιγγοωοθηκεκτομή, και πυελική και παρααορτική λεμφαδενεκτομή, επιτρέπει την αφαίρεση του καρκίνου, καθώς και την ταξινόμησή του με βάση τον ιστολογικό τύπο, τη διήθηση του μυομήτριου και των λεμφαδένων, καθώς και τη μοριακή βιολογία του όγκου. Παραδοσιακά, η χειρουργική επέμβαση πραγματοποιούνταν μέσω λαπαροτομίας. Από την εισαγωγή της λαπαροσκόπησης στη χειρουργική τη δεκαετία του 1990, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η λαπαροσκοπική θεραπεία αποτελεί τη θεραπεία επιλογής για την αντιμετώπιση του καρκίνου του ενδομητρίου.
Η λαπαροσκόπηση σχετίζεται με χαμηλότερο ποσοστό μετεγχειρητικών επιπλοκών, σε σχέση με την ανοικτή λαπαροτομία. Η μελέτη LAP2 έδειξε ότι η λαπαροσκοπική χειρουργική σταδιοποίηση είναι ασφαλής και εφικτή όσον αφορά τα βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα, και σχετίζεται με μικρότερη παραμονή στο νοσοκομείο και λιγότερες επιπλοκές. Επιπλέον, η ογκολογική ασφάλεια της λαπαροσκόπησης είναι καλά τεκμηριωμένη. Η μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη μελέτη που παρουσίασε και σύγκρινε τη λαπαροσκόπηση με τη λαπαροτομία ήταν η μελέτη LAP2 το 2009, η οποία περιελάμβανε ασθενείς με καρκίνο της μήτρας κλινικού σταδίου I-IIA που υποβλήθηκαν σε υστερεκτομή, σαλπιγγοωοθηκεκτομή, πυελική και παρααορτική λεμφαδενεκτομή. Η μελέτη παρουσίασε την ίδια πενταετή επιβίωση επιβίωση (89,8%) και το ίδιο ποσοστό υποτροπής τριών ετών, για την λαπαροσκόπηση ή τη λαπαροτομία (11,4% και 10,2%) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε σταδιοποίηση για καρκίνο του ενδομητρίου.
Τα δεδομένα αυτά συμφωνούν με συστηματικές ανασκοπήσεις τυχαιοποιημένων μελετών, οι οποίες ανέφεραν τα ίδια ποσοστά υποτροπής και επιβίωσης για τη λαπαροσκόπηση και την λαπαροτομία.
Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ESMO-ESGO-ESTRO, η ελάχιστα επεμβατική χειρουργική συνιστάται για τη χειρουργική αντιμετώπιση του καρκίνου του ενδομητρίου αρχικού σταδίου. Πολύ σημαντικό είναι, στην περίπτωση που υπάρχει η ένδειξη, να προβούμε σε λεμφαδενικό καθαρισμό να πραγματοποιήσουμε τον πυελικό αλλά και τον παρααορτικό καθαρισμό των λεμφαδένων, αλλιώς η σταδιοποίηση είναι ημιτελής και μπορεί να επηρεάσει την πρόγνωση της ασθενούς.
Κατηγοριοποίηση και επιθετικότητα
Ιστολογικά, τα ενδομητριοειδή αδενοκαρκινώματα είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου του ενδομητρίου. Άλλοι τύποι, συμπεριλαμβανομένων των διαυγοκυτταρικών, των ορωδών και των αδενο-καρκινωμάτων, σχετίζονται με χειρότερη πρόγνωση. Είναι συνήθως πιο επιθετικά και διαγιγνώσκονται σε πιο προχωρημένο στάδιο.
Ο καρκίνος του ενδομητρίου αναπτύσσεται στον περιβάλλοντα ιστό, συχνότερα στο μυομήτριο και στον τράχηλο της μήτρας. Εμφανίζει επίσης λεμφική εξάπλωση, κυρίως στους πυελικούς λεμφαδένες ή και στους παρααορτικούς λεμφαδένες. Χαμηλής διαφοροποίησης ενδομητριοειδής καρκίνος τύπου ΙΙ, και μη ενδομητριοειδή καρκινώματα, παρουσιάζουν συχνά μετάσταση μέσω του λεμφικού συστήματος. Αντίθετα, τα υψηλής διαφοροποίησης τύπου Ι ενδομητριοειδή καρκινώματα τείνουν να παραμένουν περιορισμένα στη μήτρα. Οι ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου σε κλινικό στάδιο Ι, διατρέχουν τον κίνδυνο εμφάνισης μετάστασης στους πυελικούς ή παρααορτικούς λεμφαδένες στο 10% των περιπτώσεων. Το ποσοστό αυτό αυξάνεται στο 20% για τους χαμηλής διαφοροποίησης όγκους ή εκείνους με βαθιά μυομητρική διείσδυση.
Η πιθανότητα λεμφαδενικής μετάστασης σε όλα τα στάδια FIGO είναι περίπου 15%. Το γεγονός αυτό υπογραμμίζει τη σημασία της περαιτέρω έρευνας για προσδιορισμό της ιδανικής στρατηγικής για τη λεμφαδενεκτομή.
Η αναγκαιότητα της λεμφαδενεκτομής
Η προσβολή των λεμφαδένων έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους προγνωστικούς παράγοντες σε διάφορες κακοήθειες. Εκτιμάται, ότι οι ασθενείς με λεμφαδενική μετάσταση, έχουν σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό πενταετούς επιβίωσης, που κυμαίνεται από 44% έως 52%. Τα τελευταία χρόνια, έγιναν εκτεταμένες προσπάθειες στην επιστημονική κοινότητα για τον εντοπισμό υποομάδων των ασθενών με καρκίνο του ενδομητρίου, που θα μπορούσαν να επωφεληθούν από τη συστηματική λεμφαδενεκτομή. Τελικά, το 2008 καθιερώθηκαν τα κριτήρια Mayo. Σύμφωνα με τα τελευταία, οι ασθενείς με ενδομητριοειδή καρκίνο < 2 εκατοστά, υψηλής η μεσαίας διαφοροποίησης και εισβολή στο μυομήτριο < 50%, δεν ωφελούνται από τη συστηματική λεμφαδενεκτομή.
Ο κίνδυνος λεμφαδενικής μετάστασης είναι εξαιρετικά χαμηλός και ο κίνδυνος επιπλοκών είναι μάλλον αρκετά υψηλός. Τα ίδια κριτήρια, με εξαίρεση τη διάμετρο του όγκου, επιβεβαιώθηκαν από την Ευρωπαϊκή Ιατρική Εταιρεία Ογκολογίας λίγα χρόνια αργότερα. Η μεγάλη αναδρομική μελέτη SEPAL, έδειξε ότι η συστηματική λεμφαδενεκτομή, σχετίζεται με σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό συνολικής επιβίωσης, σε ασθενείς με ενδιάμεσο ή υψηλό κίνδυνο λεμφαδενικής μετάστασης.
Η αρτηριακή αιμάτωση των γυναικείων γεννητικών οργάνων. Το σχήμα δείχνει σχηματικά ότι ο ουρητήρας διασχίζει κάτω από την αρτηρία της μήτρας 1-2 cm πλάγια προς τον τράχηλο της μήτρας και του πλευρικού κολπικού. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, υπάρχει μία μόνο μητριαία αρτηρία σε κάθε πλευρά. Επιπλέον, πολλαπλές μητριαίες φλέβες διαφορετικών μεγεθών αποστραγγίζουν το φλεβικό πλέγμα της μήτρας. Αυτές οι φλέβες συχνά δεν ακολουθούν άμεσα την πορεία της μητριαίας αρτηρίας, αλλά συχνά περνούν κάτω από τον ουρητήρα.
Λεμφική αποχέτευση και περιφερειακοί λεμφαδένες των γυναικείων γεννητικών οργάνων. Τα επιμέρους βέλη υποδεικνύουν τη λεμφική ροή, από τα αντίστοιχα λεμφαγγεία, από την παραπάνω ανατομική περιοχή.
Freytag D, Pape J, Dhanawat J, Günther V, Maass N, Gitas G, Laganà AS, Allahqoli L, Meinhold-Heerlein I, Moawad GN, Biebl M, Mettler L, Alkatout I. Challenges Posed by Embryonic and Anatomical Factors in Systematic Lymphadenectomy for Endometrial Cancer. J Clin Med. 2020 Dec 19;9(12):4107.
Οι επιπλοκές της λεμφαδενεκτομής
Οι πιο συχνές επιπλοκές της λεμφαδενεκτομής είναι η διεγχειρητική αιμορραγία, ο τραυματισμός των γειτονικών οργάνων, το λεμφοίδημα των κάτω άκρων και οι μετεγχειρητικές λεμφικές κύστεις, οι οποίες αποτελούν συνήθως τυχαίο εύρημα στις συνήθεις απεικονιστικές εξετάσεις παρακολούθησης. Έχει αναφερθεί ότι το 37,4% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε λεμφαδενεκτομή για καρκίνο του ενδομητρίου ανέπτυξαν λεμφοίδημα κάτω άκρων. Η λεμφαδενεκτομή αυξάνει τα ποσοστά νοσηρότητας και το κόστος της ιατρικής περίθαλψης σημαντικά.
Μοριακή κατηγοριοποίηση
Από την άλλη πλευρά, ο προσδιορισμός της κατάστασης των λεμφαδένων είναι ζωτικής σημασίας, προκειμένου να καθοριστεί το στάδιο του όγκου, και να εξεταστεί το ενδεχόμενο επικουρικής θεραπείας. Για πολλές δεκαετίες χρησιμοποιούσαμε την ταχεία βιοψία για την αξιολόγηση της διήθησης του μυομητρίου, για να αποσαφηνιστεί η ανάγκη για λεμφαδενεκτομή. Σήμερα χρησιμοποιούμε πλέον εξελιγμένες τεχνικές, με βάση την ύπαρξη μοριακών και ιστολογικών δεικτών ή μεταλλάξεων (L1CAM, LVSI, POLE, p53, MMRd κτλ) των όγκων. Αυτά τα δεδομένα πρέπει να αξιολογηθούν από έναν έμπειρο γυναικολόγο-ογκολόγο για να προχωρήσει η ασθενής στην κατάλληλη θεραπεία.
Με βάση τις διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές (Genome Atlas, TCGA) δημιουργήθηκαν τέσσερις κύριες μοριακές κατηγορίες του καρκίνου του ενδομητρίου: Πολυμεράση epsilon ultra-mutated (POLE), μικροδορυφορική αστάθεια hypermutated (MSI), copy-number alternations low και copy-number alternations high (p53).
Ο φρουρός λεμφαδένας
Σε συνδυασμό με τις παραπάνω εξελίξεις, τα τελευταία χρόνια, η χρησιμότητα του φρουρού λεμφαδένα απέκτησε ολοένα και μεγαλύτερη σημασία. Η χρήση του πράσινου ινδοκυανίνης (ICG) είναι μια ευρέως αποδεκτή τεχνική για τη διεκπεραίωση του φρουρού λεμφαδένα στον καρκίνο του ενδομητρίου. Αρκετές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει εξαιρετικές επιδόσεις στην διαγνωστική ακρίβεια αυτής της μεθόδου.
Table. Accuracy of sentinel mapping with ICG in patients with endometrial cancer
Studies |
Type of Study |
Number of Patients |
Overall detection % |
Bilateral detection % |
Sensitivity % |
NPV % |
Body et al. |
Retrospective |
119 |
93 |
74 |
100 |
100 |
Papadia et al. |
Retrospective |
42 (only G3) |
100 |
90.5 |
90 |
97.1 |
Togami et al. |
Prospective |
133 |
96 |
80 |
91 |
99 |
Geppert et al. |
Prospective |
188 |
na |
96 |
na |
na |
Rozenholc et al. |
Randomized trial |
132 |
90.9 |
na |
na |
na |
NPV: negative predictive value
Gitas G et al. Lymphadenectomy in endometrial cancer - achieving more with less? Minim Invasive Ther Allied Technol. 2021 Jan 13:1-9.
Τα υπάρχοντα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η χρήση του φρουρού λεμφαδένα, σχετίζεται με παρόμοια ογκολογικά αποτελέσματα, όπως η συστηματική λεμφαδενεκτομή αλλά και με σημαντική μείωση των επιπλοκών. Η χρήση του, αποτελεί πλέον το gold standard για τη σταδιοποίηση και θεραπεία του καρκίνου του ενδομητρίου, και πρέπει να εφαρμόζεται από κάθε γυναικολόγο-ογκολόγο.
Intraoperative images demonstrating the sentinel lymph node operative procedure with the robotic da Vinci Xi surgical system after mapping with ICG.
Dr. med. Georgios Gitas, Head of Endoscopic Center, Department of Obstetrics and Gynecology, University Hospital of Schleswig Holstein.
A: Use of Firefly technology (fluorescence imaging system) to identify the direction of lymphatic flow to the sentinel lymph node, which was deep in the obturator foramen. B. Preserving the sentinel lymph node near the obturator nerve. C: Excision of the sentinel lymph node. D: Confirmation of the sentinel lymph node specimen with Firefly technology.
Ενδοσκοπική ή ανοιχτή χειρουργική;
Μια μετα-ανάλυση Cochrane, έξι μεγάλων μελετών που περιλάμβαναν 3993 ασθενείς, δεν απέδωσε σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση μεταξύ των γυναικών που υποβλήθηκαν σε λαπαροσκόπηση και εκείνων που υποβλήθηκαν σε λαπαροτομία. Το ποσοστό συνολικής επιβίωσης 4,5 ετών ήταν 92,0% στην ομάδα λαπαροσκόπησης και 92,4% στην ομάδα λαπαροτομίας.
Σε μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή, που περιλάμβανε 122 ασθενείς, ο Tozzi κατέγραψε ποσοστά συνολικής επιβίωσης 83% στην ομάδα λαπαροσκόπησης, έναντι 86,5% στην ομάδα λαπαροτομίας μετά από διάμεση παρακολούθηση 44 μηνών, αποδεικνύοντας την ογκολογική ασφάλεια της λαπαροσκόπησης. Από την άλλη πλευρά, η χρήση ελάχιστα επεμβατικής χειρουργικής σε περιπτώσεις προχωρημένου καρκίνου του ενδομητρίου με εξάπλωση του όγκου εκτός της μήτρας, αποτελεί ένα αμφιλεγόμενο θέμα. Δεν πρέπει όμως να ξεχνάμε ότι ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών που υποβλήθηκαν σε λαπαροσκοπική σταδιοποίηση για καρκίνο της μήτρας είχαν σημαντικά μειωμένα ποσοστά νοσηρότητας. Μια πολυπαραγοντική ανάλυση της ογκολογικής έκβασης σε σχέση με το στάδιο του όγκου, την ηλικία και τη φυσική κατάσταση, μπορεί να χρησιμεύσει ως βάση για την εκπόνηση ατομικών θεραπευτικών πρωτοκόλλων για τις ασθενείς.
Η εισαγωγή της ελάχιστα επεμβατικής χειρουργικής στη συνήθη γυναικολογία και ογκολογία, έχει ελαχιστοποιήσει τη ριζικότητα πολλών επεμβάσεων στη γυναικεία πύελο, και τον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο (φρουρός λεμφαδένας).
Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η ελάχιστα επεμβατική χειρουργική ωφελεί τους ασθενείς με πολλούς τρόπους. Η ρομποτική χειρουργική είναι η πιο δυναμική εξέλιξη της ελάχιστα επεμβατικής χειρουργικής και ένα σημαντικό βήμα, όσον αφορά την τεχνική εξέλιξη. Η καλύτερη απεικόνιση του χειρουργικού πεδίου μέσω της τρισδιάστατης τεχνολογίας, και η εξέλιξη των χειρουργικών εργαλείων, επιτρέπουν τη χρήση της ελάχιστα επεμβατικής χειρουργικής, ακόμη και σε πολύπλοκες καταστάσεις, όπως η παχυσαρκία και οι εκτεταμένες συμφύσεις.
Από τότε που ο FDA (the United States Food and Drug Administration) ενέκρινε το ρομπότ Da Vinci (Intuitive Surgical) το 2005, η χρήση του στην γυναικολογια έχει σημαντικά αποτελέσματα. Τα γνωστά πλεονεκτήματα της ελάχιστα επεμβατικής χειρουργικής, όπως συντομότερη παραμονή στο νοσοκομείο, μικρότερη απώλεια αίματος, λιγότερες συμφύσεις, και χαμηλότερη νοσηρότητα των ασθενών σε σύγκριση με τις ανοικτές επεμβάσεις, έχουν παρατηρηθεί και στη ρομποτικά υποβοηθούμενη χειρουργική.
Το χειρουργικό σύστημα Da Vinci επιτρέπει στον χειρουργό να εκτελεί πολύπλοκες επεμβάσεις στην άνω και κάτω κοιλιακή χώρα με μεγάλη ακρίβεια. Η λαπαροσκοπική ή ρομποτική χειρουργική είναι η θεραπεία επιλογής για τον καρκίνο του ενδομητρίου.
- Ο εξειδικευμένος γυναικολόγος-ογκολόγος Γεώργιος Γήτας ως διευθύνων του Κέντρου Ενδοσκοπικής και Ρομποτικής Χειρουργικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου UKSH University Schleswig Holstein του Lübeck, αντιμετώπιζε καθημερινά περιστατικά με καρκίνο του ενδομητριου, είτε ως πρώτη διάγνωση, είτε σε κατάσταση υποτροπής.
- Ο κ. Γεώργιος Γήτας παραδίδει μαθήματα Ενδοσκόπησης και Ρομποτικής Χειρουργικής για τη θεραπεία του καρκίνου του ενδομητρίου στο School of Gynaecological Endoscopy του Πανεπιστήμιο του Kiel Γερμανίας, το φημισμένο κέντρο που ανέπτυξε και τελειοποίησε τη λαπαροσκοπική χειρουργική, με σκοπό να μεταλαμπαδεύσει τις γνώσεις του σε συναδέλφους.
- Έχει ασχοληθεί σε κορυφαίο επίπεδο με την καταπολέμηση του καρκίνου του ενδομητρίου ως διευθύνων του Κέντρου Γυναικολογικής Ογκολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Charité Campus Mitte του Βερολίνου πραγματοποιώντας πολύπλοκα χειρουργεία για τη θεραπεία της νόσου με τη χρήση εξελιγμένων τεχνικών (PMMR peritonael mesometrial resection, en-bloc αφαίρεση πυελικών και παρααορτικών λεμφαδένων κτλ.).
Για το έτος 2022 το Charite βραβεύτηκε ως το καλύτερο νοσοκομείο στην Ευρώπη και πέμπτο σε όλον τον κόσμο.
Δημοσιεύσεις του κ. Γεωργίου Γήτα σε διεθνή περιοδικά με θέμα τον καρκίνο του ενδομητρίου.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33352762/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32530401/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31006842/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33440062/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33439061/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33440062/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34592892/
Ο Γεώργιος Γήτας είναι επί του παρόντος είναι διευθυντής της Γυναικολογικής-Ρομποτικής Κλινικής του Ιατρικού Διαβαλκανικού Θεσσαλονίκης.